Osadnictwo w okolicach Mosiny – od epoki kamiennej; najcenniejsze odkrycie archeologiczne to odnalezione w Sowińcu ślady kilkunastu osad z epoki wędrówek ludów i słowiańskich z okresu V w. p.n.e. – XV w.

Pierwsza wzmianka o mieście pochodzi z 1247 r. Pierwotna nazwa brzmiała Moszyna pochodzi od nazwy rzeki znanej w źródłach jako Moszyna i Mosznia. Nazwa ta ma związek z wyrazem mech; można więc przyjąć, że nazwa ta określa rzekę płynącą przez tereny pokryte mchem. Zmiana Moszyna w Mosina związana jest z częstym w nazwach miejscowych wahaniem m.in. zakończeń -szyno obok -sino.

Prawa miejskie nadano miastu 1 lutego 1302 r.; 2 VII 1429 r. Mosina uzyskała prawo magdeburskie oraz odbywania dwóch jarmarków (targów rocznych) w dniach św. Urbana i św. Mikołaja, tj. 25 V i 6 XII.

Wojny szwedzkie zniszczyły miasto i zdziesiątkowały mieszkańców. Miasto i jego mieszkańców dotykały też częste pożary (największe były w latach 1713, 1718, 1731, 1744), zarazy (tzw. morowe powietrze) i innych klęska oraz grabieży dokonywanych przez chorągwie wojskowe.

Po II rozbiorze Polski w 1793 r. Mosina wraz z okolicą znalazły się pod panowaniem pruskim. Inspiratorem zrywu niepodległościowego w Wielkopolsce w 1848 r. był znany prawnik i polityk Jakub Krauthofer-Krotowski. Jemu Mosina zawdzięcza to, że 3 maja 1848 roku uroczyście ogłoszono w Mosinie niepodległość Rzeczypospolitej Polskiej zwanej również Rzeczypospolitą Mosińską.

W 1853–56 r. budowa węzła kolejowego, który do dziś (przez Mosinę) łączy Poznań z Wrocławiem.

1918 r. – mieszkańcy ziemi mosińskiej walczą w szeregach batalionu śremskiego na zachodnim froncie jedynego wygranego przez Polaków powstania, Powstania Wielkopolskiego, które zakończyło się odzyskaniem niepodległości w 1919 r.

II wojna światowa. Oddziały niemieckie wkroczyły do Mosiny 9 IX 1939 r. W całej okolicy rozpoczęły się wywózki ludności do hitlerowskich obozów pracy, masowe mordy w pobliskich lasach, publiczne egzekucje; represje dotykały także sfery duchowej — wynaradawianie przez zniemczanie szkolnictwa, zmiany nazw miejscowości, zmiany nazw ulic itd. W odpowiedzi na prześladowania w okolicy dochodziło do licznych akcji dywersyjnych. Wyzwolenie miasta nastąpiło 25 stycznia 1945 r.

Po wojnie zmienia się struktura narodowościowa okolic Mosiny — na miejsce ludności niemieckiej przybywają przesiedleńcy ze Wschodu; aktywizują się także partie polityczne, szczególnie aktywna jest komunistyczna partia PPR oraz SL, PPS i SD. Przełom lat 80- i 90-tych to przede wszystkim upadek dotychczas prężnie działającego sektora przemysłowo-usługowego. Region stracił na znaczeniu.